发布时间：2022-11-19 13:20:58

　　晚期乳腺癌骨转移患者及早期乳腺癌内分泌治疗患者面临骨折、骨量减少、骨质疏松等风险，可能严重影响患者生活质量。唑来膦酸广泛应用于骨转移患者的治疗，可降低骨相关事件风险并改善骨相关疼痛。且其在辅助治疗中与内分泌药物联合，不仅可预防肿瘤的复发和转移，还可改善肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL），有效维持患者的骨密度值。【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院王承正教授，对唑来膦酸在乳腺癌患者中的应用进行深入探讨。

　　王承正

　　河南省肿瘤医院乳腺科主任医师

　　郑州大学医学博士

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　　河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

　　河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会副主任委员

　　郑州市抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员

　　中国整形美容协会精准与数字医学分会乳房整形专业委员会委员

　　纵观全局：从指南及临床研究看唑来膦酸应用进展

　　2020版ESMO骨健康指南将唑来膦酸纳入IA类推荐用于乳腺癌多发骨转移或孤立转移患者。无论是否存在症状，均推荐立即开始使用唑来膦酸，并推荐贯穿全程应用，24个月后仍可应用。推荐每月应用一次，病情缓解后可每三月应用一次。对于CTIBL（肿瘤治疗相关骨丢失）患者，推荐骨密度值＜-2.0患者应用双膦酸盐。对于存在吸烟史、BMI＜24、髋骨骨折、应用糖皮质激素大于半年、50岁以上发生脆性骨折病史等危险因素的患者，存在两项及以上危险因素，即推荐进行双膦酸盐治疗。

　　在早期乳腺癌的治疗中，接受新辅助治疗/辅助治疗的绝经后患者、卵巢功能抑制药物的应用及卵巢切除的患者，均可存在骨丢失。对于这类患者，2020版ESMO骨健康指南优先推荐应用唑来膦酸。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。十年乳腺癌死亡不良预后风险＞12%的绝经后患者，唑来膦酸作为唯一推荐进入指南。

　　从2003年至2020年，多项随机、双盲大型临床研究（010研究、1501研究、ABCSG-12研究、ZO-FAST研究等）奠定唑来膦酸在乳腺癌中的治疗地位。自2003年起，ASCO指南推荐唑来膦酸用于乳腺癌骨转移患者。因此，唑来膦酸的治疗获益已超越单纯的骨保护作用，目前在预防骨丢失及辅助治疗改善DFS方面的证据最为充足。

　　经典回顾：唑来膦酸在乳腺癌骨转移患者中的应用

　　2003年的双盲、双模拟010研究纳入1130例晚期乳腺癌患者及518例多发性骨髓瘤患者，随机分为3个队列，分别应用唑来膦成都海川药业神农百草膏酸4mg/8mg及帕米膦酸二钠90mg，同时辅以每日维生素D及钙片治疗。研究探索唑来膦酸及帕米膦酸二钠的非劣效性。结果证实唑来膦酸有效降低晚期乳腺癌患者的骨相关事件（SREs）风险，疗效优于帕米膦酸二钠。初步奠定唑来膦酸在乳腺癌骨转移中的地位。

　　在2005年日本进行的1501研究中，228例患者分别进行唑来膦酸及安慰剂治疗12个月，主要研究终点为SREs发生率。研究结果显示，唑来膦酸组SREs发生率降低43%；曾骨折患者SREs发生率降低39%；未骨折患者SREs发生率降低57%。进一步证实应用唑来膦酸可显著降低SREs发生率及骨并发症风险。

　　通过大型安慰剂对照试验中验证不同双膦酸盐（唑来膦酸、帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠等）治疗乳腺癌骨转移患者的疗效，结果显示唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的疗效最佳。因此，唑来膦酸自2003年纳入ASCO乳腺癌骨转移治疗指南，并推荐4mg、每月一次作为标准治疗剂量。

　　在Zoom研究、OPTIMIZE-2研究中尝试将唑来膦酸使用频率调整为12周/次，结果显示与4周/次的疗效相比呈非劣效性。因此，NCCN指南中提出唑来膦酸12周/次的治疗方式。但最新META分析显示，唑来膦酸4周/次的疗效显著优于12周/次，在SREs发生率方面具有显著差异。基于以上研究结果，推荐首先进行标准治疗（4周/次）一段时间后，可序贯降级治疗（12周/次），不可盲目将剂量更改为12周/次。ESMO指南也提示在降级治疗之前，应谨慎看待唑来膦酸3-6月/次的治疗方案。

　　我国一项由53家中心参与、覆盖30个省份的回顾性研究显示，在乳腺癌比例达30.9%的3223例骨转移患者中，确诊骨转移3月内应用唑来膦酸，SREs发生率显著低于3月后应用唑来膦酸的患者。且随治疗时间延长，有效延缓SREs的发生时间。另一项研究对比应用唑来膦酸超过24个月及6-24个月患者的不良反应，结果显示长期应用（海川神农百草膏能治痱子吗＞24个月）唑来膦酸并未增加不良反应发生率。但同时需要注意监测骨质状况及肾功能。在2020版CSCO指南中，唑来膦酸作为唯一IA类推荐的双膦酸盐，仍然维持3-4周/次应用的治疗方式。

　　在作用机制方面，唑来膦酸可沉积于骨质中，直接抑制破骨细胞，停药后仍继续维持骨转换抑制作用，不会导致骨溶解反弹。而地舒单抗不沉积于骨质，仅在血浆中阻止破骨细胞分化成熟，导致未成熟的破骨细胞前体蓄积，一旦停药则出现大量新成熟的破骨细胞，导致骨溶解反弹。因此，ESMO指南推沈阳神农百草膏荐地舒单抗停药后继续应用唑来膦酸，防止发生骨溶解反弹。

　　综上所述，多个临床研究均能证实唑来膦酸在乳腺癌骨转移中的地位，并经多部指南推荐用于乳腺癌骨转移的治疗及预防SREs。我国研究显示早期、长期应用唑来膦酸可有效减低、延缓SREs发生。目前推荐每月一次治疗频率，至少应用3-6月后可考虑降级治疗，应用超过24月仍安全有效。作为IA类推荐骨改良药物，唑来膦酸作用机制良好，不会引发骨溶解反弹。

　　展望未来：唑来膦酸从骨丢失到乳腺癌辅助治疗的临床获益

　　经典随机、对照、多中心III期ABCSG-12研究显示，在他莫昔芬/阿那曲唑联合唑来膦酸组中，经36个月随访后进行腰椎BMD（骨密度）检测，唑来膦酸4mg、6月/次应用可显著抑制内分泌治疗引发的骨丢失。因此，在内分泌治疗基础上联合唑来膦酸，可有效改善患者BMD值。经94.4个月随访后，绝经前ER阳性早期乳腺癌患者应用内分泌治疗联合唑来膦酸的DFS显著延长。其中年龄＞40岁患者疾病复发风险降低30%，DFS及OS均较未联合唑来膦酸患者有显著改善。

　　2010年至2013年进行的ZO-FAST研究中对比内分泌治疗患者中唑来膦酸延迟/立即应用的疗效，发现立即应用唑来膦酸有效提高患者BMD值。随访36个月数据提示，内分泌治疗期间应尽早应用唑来膦酸以预防骨丢失发生。通过60个月随访，发现立即应用唑来膦酸患者的DFS得到显著改善，且远处转移发生率、局部复发率、淋巴结转移率、骨转移率均明显降低。

　　历时7年的AZURE研究探索辅助标准治疗（化疗/内分泌治疗）联合唑来膦酸对II/III期乳腺癌患者预后的影响。尽管10年随访结果显示总体人群中唑来膦酸组与标准治疗组在DFS与IDFS（无侵袭性疾病生存）方面并无差异，但在绝经后早期乳腺癌患者中，唑来膦酸组DFS降低18%、IDFS降低22%，结果具统计学意义。MAF基因是骨转移的危险因素，本海川神农百草膏治疗脸红吗研究在MAF基因阴性患者中，IDFS降低25%、死亡风险降低31%，OS得到显著改善。

　　早期乳腺癌临床试验协作组的大型meta分析纳入26项随机对照研究，共分析18766例患者数据，综合分析双膦酸盐在早期乳腺癌患者中对复发率及死亡率的影响。发现辅助双膦酸盐在改善绝经后患者的疾病复发率、远处复发率、骨转移发生率及死亡率方面都具显著获益，其中骨转移发生率及死亡率改善尤为明显。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。但绝经前患者则无明显获益。唑来膦酸目前应用于乳腺癌辅助治疗的证据最为充分，绝经后乳腺癌患者进治疗同时联合唑来膦酸，可使患者达到长期获益。

　　总结

　　唑来膦酸上市至今20余年，在乳腺癌中的应用经历骨转移、预防骨丢失及辅助治疗三个阶段，在乳腺癌全程治疗中起到至关重要的作用。从国外010研究至中国人群数据证实，唑来膦酸是国内外乳腺癌骨转移患者治疗的金标准，长期用药依然安全有效。唑来膦酸是目前唯一具有充分证据可应用于乳腺癌辅助治疗的骨改良药物。ABCSG研究及AZURE研究均提示，内分泌治疗患者可尽早应用唑来膦酸尽以预防骨丢失。唑来膦酸可使绝经后乳腺癌患者的DFS得到确切获益。

　　本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）

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